Enzima CYP2C9: medicamentos, modificaciones genéticas e inhibidores

Enzima CYP2C9: medicamentos, modificaciones genéticas e inhibidores 2

CYP2C9 es una importante enzima metabolizadora de fármacos. Es responsable del aclaramiento de hasta un 15-20% de los fármacos clínicos, y las variantes del gen CYP2C9 influyen en gran medida en la forma en que respondemos a estos fármacos. Siga leyendo para obtener más información sobre la función enzimática, la genética y los factores que aumentan o disminuyen la actividad de CYP2C9.

¿Qué es CYP2C9?

CYP2C9 es una de las monooxigenasas del citocromo P450 (CYP). Estos son enzimas que eliminan la mayoría de las drogas y toxinas del cuerpo humano [1].

Lea más sobre los CYP aquí.

CYP2C9 es responsable del aclaramiento metabólico de hasta el 15-20% de todos los fármacos que se someten a desintoxicación de fase I. [2].

Esta enzima es el tercer citocromo P450 (CYP) más importante en términos de número de fármacos metabolizados. [3].

Función CYP2C9

Esta enzima metaboliza:

  • Antidiabéticos: tolbutamida [4], nateglinida [2] y glipizida [2]
  • Antiepilépticos: fenitoína [2] y valproato [5]. CYP2C9 es responsable de aproximadamente el 90% del metabolismo de la fenitoína [2]
  • Losartán frithhipertensivo [6, 7]
  • Cannabinol [8]
  • Medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE): flurbiprofeno [9], ibuprofeno [2, 10]y celecoxib [11]
  • Antidepresivos: warfarina, acenocumarol, fenprocumón [3, 12]
  • Zafirlukast antiasmático [13]
  • Fluvastatina que reduce el colesterol. [2]

CYP2C9 también metaboliza muchas otras hormonas y compuestos como progesterona, testosterona y ácido araquidónico. [14].

Esta enzima se encuentra principalmente en el hígado. [2], corazón y vasos sanguíneos [7].

CYP2C9 representa aproximadamente el 20% del contenido total de CYP del hígado [14].

Efectos benéficos

En el corazón humano, CYP2C9 produce ácidos epoxieicosatrienoicos (EET) a partir del ácido araquidónico. [7].

Los EET tienen un efecto protector sobre los vasos sanguíneos, incluida la vasodilatación (dilatación de los vasos sanguíneos), efectos antiinflamatorios y antitrombóticos. También se cree que protegen el corazón al aumentar la función posisquémica (bajo nivel de oxígeno) y reducir el tamaño del infarto cardíaco. [7].

Las personas con mayor actividad de CYP2C9 tenían menos probabilidades de desarrollar adenoma colorrectal (cáncer de colon) en un estudio de 928 sujetos [15]. Esto sugiere que la actividad de esta enzima protege contra el cáncer.

Efectos adversos

Esta enzima puede activar algunos agentes cancerígenos que se encuentran en el humo del cigarrillo. Los fumadores con menor actividad enzimática tenían menos probabilidades de desarrollar adenoma colorrectal (cáncer de colon) que los fumadores con mayor actividad enzimática, según un estudio de 928 sujetos [15].

Cambios genéticos

Se han identificado más de 67 versiones de CYP2C9 [14]. Muchos de estos reducen la actividad enzimática.

Los pacientes con baja actividad enzimática tienen un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas, especialmente en el caso de medicamentos procesados ​​por CYP2C9 con una ventana terapéutica estrecha, como S-warfarina, fenitoína, glipizida y tolbutamida. [2, 16].

rs1799853

El es rs1799853 La variable T en este ajuste reduce la actividad de CYP2C9 en aproximadamente un 50% [2]. También se llama versión CYP2C9 * 2.

La versión T se encuentra en aproximadamente el 10-20% de los blancos, pero es rara en las poblaciones asiáticas y afroamericanas. [2].

Los pacientes con la versión CYP2C9 * 2 requieren dosis más bajas de warfarina para lograr un efecto antimicrobiano similar al de otros pacientes [2], y esta enzima también metaboliza dosis más bajas de otros medicamentos.

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Las personas con esta versión tienen riesgo de hemorragia prolongada y hemorragia más frecuente con la terapia con warfarina. Tienen una mayor posibilidad de tener niveles bajos de azúcar en sangre durante el tratamiento con glipizida y tolbutamida. Finalmente, los síntomas de sobredosis ocurren con mayor frecuencia en la terapia con fenitoína. [2, 14].

Las personas con esta variable muestran un mayor riesgo de desarrollar hemorragia intestinal aguda mientras usan AINE [17].

Las personas con esta versión tienen una densidad mineral ósea reducida, lo que puede contribuir al desarrollo de osteoporosis (estudio piloto, 92 sujetos) [18].

Esta versión también se asoció con el adenoma colorrectal (cáncer de colon) en un estudio de 928 sujetos [15].

rs1057910

rs1057910 C en este sitio reduce significativamente la actividad de la enzima [2].

Esta variable tiene frecuencias mucho más bajas en las poblaciones africanas y asiáticas en comparación con los caucásicos. [2]. Se encontró una incidencia relativamente alta entre los asiáticos del sur (11,7%) [19].

Los pacientes requieren dosis más bajas de warfarina, celecoxib y otros fármacos metabólicos CYP2C9 [2, 20].

Estas variaciones están asociadas con hemorragias abundantes prolongadas y más frecuentes con la terapia con warfarina. Tienen una mayor posibilidad de tener niveles bajos de azúcar en sangre durante el tratamiento con glipizida y tolbutamida. También experimentan síntomas más frecuentes de sobredosis en la terapia con fenitoína. [2, 21].

Las personas con esta versión también tenían más probabilidades de desarrollar hemorragia intestinal aguda mientras usaban AINE [17, 22].

Esta versión puede estar relacionada con la susceptibilidad al vitiligo, según un estudio de 181 sujetos [23].

Las personas con esta versión redujeron la densidad mineral ósea, lo que podría contribuir al desarrollo de la osteoporosis, en un estudio piloto de 92 sujetos. [18].

Los hombres con la versión C tenían más probabilidades de sufrir un ataque cardíaco (infarto de miocardio). Sin embargo, las mujeres tenían menos probabilidades de desarrollar enfermedades cardíacas, según un estudio de 2827 sujetos. [24].

Finalmente, el alelo C se asoció con el adenoma colorrectal (cáncer de colon) en un estudio de 928 sujetos [15].

rs9332131

rs9332131 es una alternativa poco común a la inactividad de CYP2C9. Se ha detectado en pacientes que han tenido reacciones adversas a la fenitoína. [2].

Otros cambios incluyen:

Aumentar o disminuir CYP2C9

Se encontró que los siguientes factores aumentan o disminuyen la actividad de CYP2C9 en el laboratorio o en entornos clínicos. Recomendamos no tomar suplementos ni realizar cambios en el estilo de vida para influir en la actividad del CYP2C9. Hable con su médico antes de realizar cambios significativos en su dieta, estilo de vida o régimen de suplementos.

Estos aumentan CYP2C9

  • Rifampicina. El aclaramiento del fármaco procesado por CYP2C9 es aproximadamente el doble que el de la rifampicina [2].
  • Bisfenol A (BPA) [25]
  • Edad [26]

Estos reducen CYP2C9

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