CYP2D6: ¿Puede predecir los rasgos de personalidad? Genética explicada

CYP2D6: ¿Puede predecir los rasgos de personalidad? Genética explicada 2

CYP2D6 es una de las enzimas de desintoxicación más importantes. Es responsable de eliminar el 25% de los fármacos clínicos, incluidos los opioides, los fármacos antitumorales, los antidepresivos y los antipsicóticos. Además, esta enzima metaboliza la dopamina y la serotonina. Por lo tanto, no es sorprendente que los estudios de la actividad de esta enzima estén asociados con la personalidad humana, las características del comportamiento y los trastornos psiquiátricos. Siga leyendo para obtener más información sobre la función CYP2D6, las variantes genéticas y los factores que aumentan o disminuyen su actividad.

¿Qué es CYP2D6?

CYP2D6 es uno de los monooxigenasas de citocromo P450 (CYP). Estos son enzimas que eliminan la mayoría de las drogas y toxinas del cuerpo humano [1].

Se encuentra en el hígado y el cerebro. [2]

Lea más sobre los CYP aquí.

Función

Aunque solo el 2-5% de los CYP hepáticos, CYP2D6 metaboliza el 25% de todos los fármacos [3, 4, 5].

Esta enzima metaboliza:

  • Opioides: morfina, hidrocodona, codeína, oxicodona, tramadol [6, 4, 7, 8, 9].
  • Antidepresivos: amitriptilina, nortriptilina, venlafaxina y fluoxetina [9, 6, 10].
  • Antibióticos: haloperidol, risperidona [10, 11].
  • Atomoxetina (utilizada para tratar el TDAH) [12].
  • Betabloqueantes: caroteno y metoprolol [13].
  • Antipalúdicos: primaquina y carboxi-primaquina [14].
  • Antieméticos: metoclopramida [15].
  • Agentes antitumorales: tamoxifeno y gefitinib [16, 10].
  • Metanfetamina (MDMA) [9].

CYP2D6 también:

Debido a que metaboliza la dopamina y la serotonina, no es sorprendente que los científicos hayan encontrado una asociación entre el CYP2D6 y el comportamiento humano, la personalidad, la función cognitiva y los trastornos psiquiátricos. [2].

La actividad de la enzima CYP2D6 en todos los seres humanos se encuentra en uno de los cuatro tipos metabólicos [13]:

  • metabolizador ultrarrápido
  • metabolito extenso
  • metabolizador intermedio
  • metabolizador pobre

A medida que avanza la ciencia y la medicina, los médicos pueden confiar cada vez más en la genética para tomar decisiones de diagnóstico y tratamiento. La actividad de CYP2D6, basada en pruebas genéticas, puede y debe tenerse en cuenta e idealmente al administrar algunos fármacos. Por ejemplo, no se debe administrar codeína a un metabolizador lento, ya que el fármaco no tendría ningún efecto (se requiere la actividad CYP2D6 para activar el fármaco). Por el contrario, es probable que un metabolizador ultrarrápido tenga efectos secundarios con una dosis normal. [7].

Beneficios potenciales de CYP2D6 High Activity

Los científicos han encontrado un vínculo entre la actividad de CYP2D6 y los rasgos de personalidad. Es probable que esto se deba al efecto de CYP2D6 en dopamina y serotonina [2].

Una mayor actividad de CYP2D6 está relacionada con una mejor socialización. Además, la actividad de CYP2D6 puede ser beneficiosa contra la ansiedad y las enfermedades neurodegenerativas y autoinmunes.

Los estudios sugieren metabolitos deficientes del CYP2D6 (baja actividad enzimática) podría ser más ansiedad propenso y más exitoso en la socialización que los metabolitos extensos [19, 2].

Además, la actividad enzimática reducida está relacionada con una mayor virulencia (búsqueda de noticias) [2].

Varios estudios a pequeña escala sugieren que la actividad elevada de CYP2D6 puede ser beneficiosa contra la enfermedad neurodegenerativa. Los metabolitos deficientes pueden tener un mayor riesgo de desarrollar Parkinson (metadatos de 2629 pacientes y 3601 controles; estudio en 76 personas) y enfermedad de Alzheimer (metadatos de 11 estudios con 2018 personas) [20, 17, 21].

Además, la baja actividad enzimática se asoció con enfermedades autoinmunes (metadatos, 12 estudios, 1472 pacientes y 3328 controles) [22].

Es importante señalar aquí que El hecho de que ciertos genotipos estén asociados con un rasgo o enfermedad no significa necesariamente que todas las personas con ese genotipo realmente desarrollarán ese rasgo o enfermedad.. ¡Muchos factores diferentes, incluidos los genéticos y otros factores ambientales, pueden influir en los rasgos de personalidad y en enfermedades complejas como las enfermedades psiquiátricas, neurodegenerativas y autoinmunes!

Además, la mayoría de los estudios que analizaron la actividad de CYP2D6 en este contexto fueron relativamente pequeños. Se necesitan más estudios a gran escala en diferentes poblaciones para confirmar estos resultados iniciales.

Beneficios potenciales de la actividad más baja de CYP2D6

Los estudios sugieren las personas con CYP2D6 (metabolitos lentos) menos activo pueden desempeñarse mejor en tareas cognitivas que requieren atención o estado de alerta sostenidos (144 personas) [2, 23].

Además, según la investigación inicial, los metabolitos lentos mostraron una memoria de trabajo espacial mejorada (144 personas) [2, 23].

Los estudios también sugieren la presencia de metabolitos lentos mayor conciencia / responsabilidad, orden y la búsqueda de logros a través de la perseverancia [2].

La baja actividad de CYP2D6 puede reducir el riesgo de esquizofrenia. Un pequeño estudio de 270 personas encontró una menor incidencia de metabolitos lentos entre los pacientes con esquizofrenia [24].

Por otro lado, la alta actividad enzimática se asoció con trastornos alimentarios. Los científicos han encontrado una mayor incidencia de metabolitos ultrarrápidos de CYP2D6 en personas con bulimia [2].

Además, la investigación ha encontrado que una mayor actividad de CYP2D6 se asoció con un tabaquismo más intenso. Los metabolitos pobres tenían menos riesgo de ser fumadores empedernidos (estudio de 1230 personas) [25].

Sin embargo, aquí se aplican las mismas restricciones. El hecho de que ciertos genotipos estén asociados con un rasgo o enfermedad no significa necesariamente que todas las personas con ese genotipo realmente desarrollarán ese rasgo o enfermedad.. Todos estos dependen de muchos factores genéticos y ambientales diferentes, de los cuales CYP2D6 es solo uno. Además, se necesitan más estudios para confirmar estos resultados iniciales.

Polimorfismos de interés CYP2D6

CYP_metabolizadores

El gen CYP2D6 tiene más de 100 variantes conocidas [26, 27]. Éstos incluyen:

  • Versiones de enzimas normales (por ejemplo, * 1 y * 2) [26, 27].
  • Cambios reducidos en la función (por ejemplo, * 9, * 10 y * 41) [26, 27].
  • Cambios no funcionales (por ejemplo, ∗ 3, ∗ 4, ∗ 5, y ∗ 6) [26, 28].

Sin embargo, se vuelve más complicado porque este gen también puede faltar o multiplicarse. Esto significa que puede tener 0, 1, 2 o más de 2 copias del gen. Por lo tanto, la mayoría de los laboratorios clínicos también informan el número de copia [26].

Por ejemplo, la deleción de CYP2D6 * 5 es la deleción de un gen (no hay ningún gen presente). Los duplicados y múltiples de genes se indican con «xN» (p. Ej., CYP2D61xN con xN que indica el número de copias de genes) [27].

¿Con qué frecuencia la gente tiene más o menos de las dos copias habituales de este gen? En una serie de más de 30k muestras clínicas, el 12,6% tenía cero, una o tres o más copias del gen CYP2D6 [29].

Si usted es un metabolizador lento, puede ser más propenso a sufrir efectos adversos por tomar antidepresivos. Por otro lado, los metabolitos ultrarrápidos son más propensos a los efectos nocivos de la codeína y el tramadol (revisión de 46 estudios) [9].

Las personas con metabolismo ultrarrápido son menos comunes en el norte de Europa, América del Norte y Asia (1-5%). Son más comunes en el Mediterráneo (7-12%), Arabia Saudita (21%) y Etiopía (29%) [5].

RS3892097

rs3892097 también se denomina variable CYP2D6 * 4. Esta es la versión más común en europeos y norteamericanos (18,0%). Representa del 70 al 90% de todos los casos de enzimas no funcionales. [11].

Los estudios han encontrado un vínculo entre esta versión (alelo ‘T’) y un mayor riesgo de desarrollar esclerosis sistémica (296 y 206 personas) [30, 31], Enfermedad de Alzheimer (2018 personas) [21]y enfermedad de Parkinson (metadatos, 2629 pacientes y 3601 controles) [20].

Los investigadores han encontrado una asociación de esta versión con enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso sistémico (LES) y espondilitis anquilosante (metanálisis, 12 estudios, 1472 pacientes y 3328 controles). [22].

Un pequeño estudio sugiere que los portadores de este cambio pueden ser más susceptibles a la toxicidad de los pesticidas (59 sujetos) [32].

Recuerde, solo porque tenga esta versión, no significa que desarrollará alguno de los problemas de salud asociados con ella. Este SNP no necesariamente indica su riesgo general de enfermedad neurodegenerativa o autoinmune, es uno de los muchos factores asociados con estas condiciones.

RS28371706

rs28371706 (CYP2D6 * 17) Es la variable de baja actividad más común en africanos (20% -35%). Es responsable del tipo de metabolitos intermedios. [5, 11].

RS1065852

rs1065852 (CYP2D6 * 10) tiene una alta frecuencia en Asia. Es especialmente común en tailandeses (50%) y asiáticos orientales (42%) [11, 5]. Esta variable es responsable del tipo de metabolización intermedia.

RS5030655

Forma (-) del rs5030655 (CYP2D6 * 6) representa la destrucción de un nucleótido, lo que da como resultado un cambio en el marco de modo que la proteína CYP2D6 resultante se vuelve disfuncional [33, 34, 35].

Las personas que tienen dos de estas copias son metabolitos lentos.

Esta variante es rara, pero puede ser un poco más común entre los europeos (alrededor del 1%).

Factores que aumentan o disminuyen la actividad de CYP2D6

Estos pueden reducir la actividad de CYP2D6 según estudios en humanos:

  • Cúrcuma [36]
  • Asa fétida [37]
  • Berberina [38]
  • Extracto de semilla de berro de jardín [39]
  • Paroxetina (antidepresivo) [40, 41]
  • Melperona (antipsicótico) [42]
  • Sarpogrelate [43]
  • Enfermedad renal crónica [44]

Sin embargo, es poco probable que muchos de estos sean clínicamente relevantes, lo que significa que, si bien pueden reducir ligeramente la actividad del CYP2D6, el efecto es lo suficientemente pequeño como para no afectar el metabolismo de los fármacos u otras sustancias por la enzima.

Estos reducen la actividad de CYP2D6 según los estudios con células y animales:

Estos aumentan la actividad de CYP2D6 según los estudios celulares:

Es importante recordar que lo que se encuentra en los estudios sobre células y animales no es lo mismo que lo que luego se encuentra en humanos. Los resultados de los estudios en animales y células se proporcionan solo con fines informativos y se actualizarán tan pronto como estén disponibles nuevos hallazgos de estudios en humanos.

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